Sem poder atingir Michael Scofield (Wentworth Miller), o governo vai atrás de Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), seu grande amor, que está grávida. Ela é presa devido a uma acusação de assassinato, sendo que apenas Michael poderá resgatá-la da prisão. Só que a penitenciária para onde Sara é enviada é de segurança máxima, o que faz com que ele precise da ajuda de alguns inimigos.
